Santo Simplicius, (lahir, Tivoli, dekat Roma [Italia] - meninggal 10 Maret, 483, Roma; hari raya 10 Maret), paus dari 468 menjadi 483. Ia menjadi penerus Paus St. Hilary pada 3 Maret 468, selama periode yang bergolak secara gerejawi dan politis.
Selama masa kepausan Simplicius, gereja Timur terbelah antara ortodoksi dan Monofisit, sebuah ajaran yang mengajarkan bahwa Kristus hanya memiliki satu sifat daripada dua — yaitu, manusia dan ilahi — dan khususnya dengan perselisihan antara partisan dan penentang Dewan ortodoks (451) dari Khalsedon, yang mengutuk Monofisitisme. Ketika Basiliscus merebut kekuasaan dari kaisar Romawi Timur Zeno pada Januari 475, ia mendukung orang-orang Monofisit, yang mendapatkan kendali atas tahta kunci Alexandria, Antiokhia, dan Yerusalem. Ketika kaisar Zeno mendapatkan kembali kekuasaan dari Basiliscus pada bulan Agustus 476, diasumsikan bahwa ia akan memulihkan ortodoksi di Timur, tetapi sebaliknya ia mengejar pendekatan damai untuk kontroversi Monofisit.
Sementara itu, Simplicius menyaksikan akhir Kekaisaran Romawi Barat ketika tidak ada penerus dinominasikan setelah kaisar Romulus Augustulus digulingkan pada 476 oleh Odoacer yang biadab. Dengan pemberian Zeno, Odoacer kemudian menjadi bangsawan dan pada dasarnya raja pertama Italia.
Pada 482 Zeno mengumumkan Henotikon-nya, sebuah dokumen perdamaian yang menegaskan kembali doktrin-doktrin Konsili Nicea (325) dan membuat referensi yang meremehkan ke Dewan Chalcedon. Henotikon diterima oleh orang-orang Monofisit dan menghasilkan kedamaian religius di Timur. Acacius, uskup Konstantinopel, yang sebelumnya berpihak pada kepausan dalam membela ortodoksi Khalsedon, sekarang meninggalkan Simplicius dan berlangganan Henotikon, tetapi tindakannya menyebabkan perpecahan (Skisma Acacia) dengan Roma. Simplicius tetap teguh dalam menegakkan ortodoksi Khalsedon dan menentang kebijakan pro-Monofisik Zeno.
