Pada 1 Januari 2009, Revolusi Kuba yang membawa rezim Fidel Castro ke kekuasaan menandai peringatan ke-50. Setengah abad telah berlalu sejak Castro memimpin sekelompok kecil pemberontak untuk menang selama revolusi 1959 yang menggulingkan rezim Fulgencio Batista yang tidak populer dan korup. Pelukan Castro atas komunisme dan aliansinya dengan Uni Soviet segera memicu konflik dengan AS. Menanggapi tindakan Castro, Presiden AS. Dwight D. Eisenhower menjatuhkan sanksi ekonomi pada Kuba pada 1960 dan memutuskan hubungan diplomatik dengan negara itu pada Januari 1961. Tiga bulan kemudian penerus Eisenhower, Pres. John F. Kennedy, mendukung invasi Teluk Babi yang dipimpin pengasingan Kuba, yang menjadi bumerang buruk ketika pasukan Castro dengan mudah memukul mundur serangan itu. Pada awal 1962, Kennedy meletakkan embargo luas AS di pulau itu yang tetap menjadi elemen utama kebijakan AS terhadap Kuba. Oktober itu, krisis rudal Kuba dimulai ketika Kennedy mengetahui bahwa Castro telah menandatangani perjanjian rahasia dengan perdana menteri Soviet saat itu Nikita Khrushchev untuk memasang rudal nuklir di Kuba. Insiden itu membawa dunia ke tepi perang nuklir sebelum diselesaikan secara damai.
Peristiwa dramatis tahun 1960-an terbukti hanya awal dari beberapa dekade ketegangan dalam hubungan AS-Kuba. Pada tahun-tahun berikutnya, Revolusi Kuba membentuk kembali prioritas AS di Amerika Latin. Selama sebagian besar Perang Dingin, pemerintah Castro mempromosikan perang pembebasan di Amerika Latin dan Afrika dan memantapkan dirinya sebagai aktor global yang signifikan. Castro berhadapan dengan suksesi para presiden Amerika, termasuk Lyndon Johnson, Richard Nixon, dan Gerald Ford. Pada akhir 1970-an upaya oleh Pres. Jimmy Carter untuk menormalkan hubungan dengan Kuba akhirnya gagal membuahkan hasil, dan selama Pres tahun 1980-an. Ronald Reagan secara tegas menerima sanksi terhadap Kuba sebagai cara untuk menahan komunisme di Amerika Latin. Runtuhnya Uni Soviet dan berakhirnya Perang Dingin tampaknya menciptakan momen singkat di awal 1990-an bagi AS dan Kuba untuk mengatur hubungan mereka di jalur baru. Pada 1992, ekonomi Kuba terhuyung-huyung karena hilangnya hampir 4 miliar dolar dalam subsidi Soviet per tahun, dan negara itu mengalami krisis ekonomi yang parah. Alih-alih memperluas cabang zaitun ke Kuba, bagaimanapun, AS meloloskan undang-undang untuk meningkatkan sanksi, termasuk Undang-Undang Demokrasi Kuba tahun 1992 dan Undang-Undang Helms-Burton pada tahun 1996. Administrasi (2001–09) dari Pres. George W. Bush semakin memperketat embargo terhadap Kuba, dan sebagian besar kontak diplomatik dibekukan. Meskipun ada kesempatan sesekali untuk mendamaikan hubungan mereka yang terasing, AS dan Kuba tidak pernah memanfaatkannya dan malah mengotori sejarah mereka dengan kegagalan diplomatik.
Ketika Fidel Castro jatuh sakit dengan penyakit perut yang serius pada musim panas 2006, ada banyak spekulasi bahwa kematiannya sudah dekat dan bahwa ini akan membuka jalan bagi pemulihan demokrasi dan pemulihan hubungan berikutnya dalam hubungan AS-Kuba. Alih-alih, Fidel tetap hidup, meskipun ia terpaksa menyerahkan kekuasaan kepada adik laki-lakinya, Raúl Castro, atas dasar sementara sebelum secara resmi mengundurkan diri dari kepresidenan Kuba pada Februari 2008. Raúl, yang telah menjabat sebagai menteri pertahanan Kuba selama lebih dari 45 tahun, melaksanakan sejumlah reformasi ekonomi terbatas dan berulang kali menyatakan kesediaannya untuk terlibat dalam dialog dengan kehadiran Fidel AS yang terus-menerus dan tulisan-tulisannya yang sering mengenai topik-topik domestik dan internasional, bagaimanapun, berfungsi untuk memeriksa kekuatan Raúl dan secara tak terhindarkan memperlambat laju perubahan.
Pada awal abad ke-21, Kuba memperkuat hubungannya dengan negara-negara Amerika Latin lainnya dan menjalin aliansi besar dengan Venezuela Hugo Chavez, setuju untuk mengirim puluhan ribu dokter untuk melayani di lingkungan miskin Venezuela dengan imbalan hampir 100.000 bbl minyak per hari di harga diskon. Kuba juga menikmati hubungan hangat dengan Argentina, Brasil, Chili, Bolivia, dan Ekuador — masing-masing negara dipimpin oleh politisi yang berhaluan kiri. Pada tahun 2009 Kosta Rika dan El Salvador membalikkan kebijakan era Perang Dingin dan memperluas hubungan diplomatik penuh ke Kuba; akibatnya, pulau itu sekarang membual hubungan normal dengan setiap negara di Belahan Barat kecuali AS
Pelantikan Barack Obama pada Januari 2009 sebagai presiden AS ke-44 pada awalnya menghasilkan optimisme baru tentang pengaturan hubungan AS-Kuba pada pijakan yang lebih sehat, tetapi ada kekurangan keberanian di kedua sisi. Meskipun AS dan Kuba memprakarsai diskusi diplomatik tingkat rendah tentang masalah-masalah yang berkaitan dengan migrasi dan layanan pos langsung, pemerintah Obama berjanji untuk mempertahankan embargo, dan pemerintah Castro menolak permintaan Amerika untuk membebaskan tahanan politik dan mengadakan pemilihan multi-partai yang kompetitif. Mungkin warisan terbesar Revolusi Kuba adalah kemampuan mengesankan yang ditunjukkan oleh para pemimpinnya untuk bertahan hidup dan untuk beradaptasi selama beberapa dekade yang penuh gejolak sejak awal. Obama adalah presiden AS ke-11 yang menghadapi tantangan kebijakan luar negeri yang ditimbulkan oleh Revolusi Kuba, dan jika sejarah adalah panduan, ia tidak akan menjadi yang terakhir.
